Résumé

Le vieillissement de la population s’accompagne d’une augmentation de la prévalence des maladies neurodégénératives, parmi lesquelles figurent les tauopathies. Cette famille de pathologies, qui comprend notamment la maladie d’Alzheimer, est caractérisée par la délocalisation, l’hyperphosphorylation et l’accumulation de la protéine Tau sous une forme pathologique, conduisant à une dysfonction puis à une mort neuronale au sein du système nerveux central. De nombreuses études menées chez l’Homme et dans différents modèles animaux ont mis en évidence une association entre les traumatismes crâniens répétés et le développement d’une tauopathie spécifique, l’encéphalopathie traumatique chronique. Cette maladie neurodégénérative progressive est attribuée à l’exposition répétée à des impacts sur la tête générant des forces d’accélération-décélération au niveau cérébral.

Bien que le cerveau et la moelle épinière partagent de nombreuses caractéristiques cellulaires et tissulaires, les conséquences des traumatismes médullaires sur le développement des tauopathies demeurent largement inexplorées. Afin d’étudier cette question, un nouveau modèle murin de traumatismes médullaires légers répétés a été développé chez la souris PS19, un modèle transgénique de tauopathie reproduisant plusieurs caractéristiques de la démence fronto-temporale. Deux contusions médullaires de faible intensité (30 kDynes), espacées de trois semaines, ont été réalisées à l’âge de deux mois afin d’évaluer leur impact sur l’évolution de la pathologie à long terme.

Bien que ces traumatismes n’induisent ni déficit clinique immédiat, ni lésions tissulaires détectables, ni perte neuronale, ils provoquent une réponse gliale marquée ainsi que des dommages neuronaux et axonaux, objectivés par l’augmentation des concentrations circulantes de chaînes légères de neurofilaments. Le suivi longitudinal des animaux révèle une apparition plus précoce des déficits moteurs et sensitifs, associée à une dégradation accélérée de leur état de santé général.

À court terme (3,5 mois), aucune aggravation de la tauopathie n’a été observée. En revanche, à l’âge de 6,5 mois, une augmentation significative de la densité des formes hyperphosphorylées de Tau, détectées par les anticorps pTau(Ser202/Thr205) et pTau(Ser422), a été mise en évidence à proximité de l’épicentre de la lésion chez les animaux contusionnés. À 9 mois, cette exacerbation de la pathologie s’était propagée le long de l’axe rostro-caudal, entre les segments médullaires C2 et C7, ainsi qu’au niveau du thalamus. Si les traumatismes médullaires n’ont pas modifié l’agrégation de la protéine Tau, des analyses in vitro ont montré que la fraction protéique insoluble extraite de la moelle épinière des animaux contusionnés possédait un pouvoir de recrutement supérieur.

Bien qu’aucun lien de causalité direct n’ait pu être établi, les analyses histologiques, biochimiques et transcriptomiques suggèrent l’implication de la microglie, de la signalisation des interférons de type I et de la voie MAP kinase p38 dans la stimulation de l’hyperphosphorylation de Tau.

Dans leur ensemble, ces résultats mettent en évidence un rôle jusqu’alors largement sous-estimé des traumatismes médullaires légers comme facteur favorisant le développement et la progression des tauopathies. Ils renforcent également les données de la littérature suggérant que la neuroinflammation, et plus particulièrement l’activation microgliale ainsi que la signalisation des interférons de type I, contribue à l’aggravation de ces pathologies. Enfin, ce travail souligne l’importance d’un suivi à long terme des individus exposés à des traumatismes médullaires, même de faible intensité, en raison du risque potentiel accru de développer des maladies neurodégénératives impliquant la protéine Tau.

Jury

  • Prof. Pascal KIENLEN-CAMPARD (UCLouvain)
  • Prof. Karelle LEROY (ULB)
  • Prof. Aurélie LADANG (ULiège)
  • Prof. Charles NICAISE (UNamur)
  • Prof. Patsy RENARD (UNamur), présidente
  • Prof. Laurence RIS (UMons)