Un cadre multidisciplinaire pour le trafic des protéines : aborder les questions sans réponse

Alison Forrester est également membre de la Faculté des sciences, Département de biologie (URBC), membre de l'Institut de recherche NARILIS, chercheuse au Namur Research College (NARC) et Investigatrice du WEL Research Institute.

Le corps des mammifères est composé de protéines, de lipides et d'eau, les protéines représentant 42 % de la masse sèche totale du corps humain. La synthèse des protéines est donc un processus essentiel pour l'organisme. La voie biosynthétique commence par des chaînes d'acides aminés dans le réticulum endoplasmique (RE). Elles sont modifiées, repliées, puis conditionnées dans des vésicules de transport au niveau des sites de sortie du RE (ERES), qui les acheminent vers le Golgi pour des modifications supplémentaires. De là, elles sont conditionnées dans des vésicules de transport post-Golgiennes afin d'acheminer les protéines entièrement repliées vers leur destination, soit à l'intérieur de la cellule, soit vers la membrane plasmique où elles restent. Elles peuvent aussi être sécrétées dans l'espace extracellulaire. Ainsi, une synthèse et un transport efficaces des protéines sont essentiels au maintien de l'homéostasie cellulaire. 

Lorsque ce processus est perturbé, il peut entraîner de nombreuses maladies courantes et variées. Ce processus est hautement régulé afin de répondre rapidement aux besoins de la cellule et de l'organisme, par exemple en augmentant la sécrétion d'insuline en réponse au glucose ou en augmentant la sécrétion de collagène pendant la croissance postnatale, mais aussi pour garantir qu'aucune protéine mal fabriquée ne soit distribuée dans la cellule. 

Lorsque ce processus ne fonctionne pas correctement, il peut être à l'origine de maladies telles que la fibrose, causée par une production excessive de protéines, ou l'ostéogenèse imparfaite, causée par une mutation dans l'une des protéines ERES. 

Le groupe de recherche d'Alison Forrester étudie comment différents composés chimiques peuvent être utilisés pour modifier l'efficacité du processus de transport des protéines et comment cela affecte l'équilibre normal au sein de la cellule. 

Cet article offre une vue d'ensemble des sites de sortie du réticulum endoplasmique (ERES), sous-domaines spécialisés du RE où les protéines repliées sont sélectionnées et conditionnées dans des vésicules qui transportent les protéines naissantes lors de la première étape principale de leur voyage vers la sécrétion. La découverte des ERES n'est pas nouvelle, et les découvertes fondamentales sur le trafic des protéines et des lipides ont été récompensées par le prix Nobel en 2013. Cependant, les nouvelles technologies nous permettent aujourd'hui de revisiter les hypothèses initiales et de faire progresser le domaine comme jamais auparavant. Cette renaissance a mis en lumière de nouvelles zones d’exploration passionnantes dans ce domaine, qui sont abordées dans cet article. Comment les ERES sont-ils réellement organisés ? Comment peuvent-ils adapter leur fonction à d'autres rôles physiologiques connus tels que l'autophagie et la formation de gouttelettes lipidiques ? Comment le processus de recrutement et de trafic des protéines peut-il être régulé pharmacologiquement ? C'est cette dernière question qui intéresse Alison Forrester. 

Les dysfonctionnements du trafic protéique, notamment le mauvais repliement ou l'agrégation, le transport excessif ou réduit des protéines, et les réponses au stress liées à ces dysfonctionnements sont au cœur de nombreuses pathologies cellulaires. Celles-ci vont des maladies neurodégénératives (maladies d'Alzheimer ou de Parkinson), où l'accumulation de protéines toxiques perturbe la fonction neuronale et tue les cellules, au cancer, qui affecte la division, la migration et la survie des cellules. Elles incluent également les troubles du transport résultant de mutations dans la protéine-cargo, comme la mucoviscidose. Ces altérations entraînent une surcharge des systèmes de contrôle de la qualité (notamment le stress du RE et l'autophagie) et des pathologies graves, soulignant l'importance du transport des protéines pour la santé cellulaire.

Dans l'article, publié dans Nature Reviews Molecular Cell Biology, les chercheurs proposent un cadre multidisciplinaire — s'appuyant sur les progrès récents de certaines technologies, notamment l'imagerie à haute ou super-résolution, la reconstitution synthétique et la modélisation — pour définir les principes qui régissent la fonction et la plasticité des ERES. À cet égard, l'Université de Namur est bien placée pour fournir les outils nécessaires à l'équipe du Dr Forrester. 

Alison a obtenu un poste F.R.S.-FNRS en tant que Chercheuse Qualifiée (CQ) à l'Université de Namur, Département de biologie (URBC), et est devenue membre de l'Institut NARILIS en octobre 2022. 

Depuis l'obtention de son doctorat, elle a développé son expertise dans les techniques d'imagerie avancées, notamment la microscopie confocale et la microscopie haute résolution, l'imagerie de cellules vivantes, en particulier la microscopie à feuillets de lumière « en treillis » (‘lattice’ en anglais), et la microscopie électronique.

Elle travaille dans un environnement hautement collaboratif et interdisciplinaire, combinant la biologie cellulaire, la biologie chimique, la microscopie avancée et l'analyse d'images pour mettre en place des projets de recherche fondamentale qui déboucheront sur des recherches translationnelles.

Alison Forrester organise une réunion mensuelle de la communauté des microscopistes, ouverte à tous les utilisateurs de microscopie optique de l'Université de Namur, ainsi qu'un certain nombre de conférences internationales prestigieuses, notamment le cours avancé FEBS-EMBO sur les membranes et leurs lipides et protéines dans la biogenèse des organites, qui se tiendra sur l'île grecque de Spetses en mai 2026.