Bioingénieure, Louise Thines a réalisé une thèse en biologie moléculaire et cellulaire à l’UCLouvain avant de poursuivre ses recherches pendant trois ans et demi à Washington, aux États-Unis. Elle a ensuite rejoint l’Université de Namur pour un nouveau postdoctorat dans le laboratoire du professeur Henri-François Renard, avec le soutien d’un financement MSCA.

Dans les tissus, la cellule interagit perpétuellement avec ses voisines et avec son environnement. Certaines protéines présentes dans sa membrane participent directement à ces interactions. C’est le cas des molécules d’adhésion cellulaire, souvent désignées par l’acronyme anglais CAMs, pour Cell Adhesion Molecules.

Ces CAMs peuvent être comparées à de petits velcros moléculaires qui contribuent à maintenir des cellules en contact. Elles participent aussi à la transmission de signaux vers l’intérieur de la cellule et peuvent influencer son organisation, son déplacement ou encore ses interactions avec les cellules voisines. Afin de contrôler ces interactions, la cellule peut ajouter certaines protéines à sa membrane, les déplacer, les recycler ou les retirer. L’un des mécanismes utilisés pour les faire entrer à l’intérieur de la cellule est l’endocytose.

Les CAMs jouent un rôle important dans la capacité des tissus à se construire, se renouveler et se réparer. Au cours du développement embryonnaire ou de la cicatrisation, par exemple, certaines cellules doivent modifier leurs contacts avec leurs voisines pour pouvoir changer de position et participer au remodelage du tissu. En ajustant les molécules d’adhésion présentes à leur surface, elles peuvent renforcer certains contacts, en relâcher d’autres et devenir plus mobiles. Cette capacité à modifier les adhérences entre cellules est indispensable au fonctionnement normal de l’organisme.

Pendant le processus d'endocytose, la membrane cellulaire se déforme autour d’une molécule présente à sa surface. Elle forme progressivement un puits qui finit par se refermer à l’intérieur de la cellule sous la forme d’une petite vésicule. 

L'endocytose de la cellule peut s'effectuer via plusieurs "voies". Un peu comme un bâtiment doté de plusieurs types de portes actionnées par des mécanismes faisant appel à des technologies différentes. 

La voie la mieux décrite aujourd'hui fait notamment intervenir une protéine appelée clathrine qui, grâce à sa structure, force la membrane de la cellule à se courber vers l'intérieur jusqu'à former une vésicule. Mais toutes les molécules ne suivent pas cette route.En 2020, des travaux de Henri-François Renard Renard ont mis en évidence une autre voie d'endocytose. Celle-ci fonctionne indépendamment de la clathrine et fait intervenir notamment l’endophiline-A3 pour faire pénétrer les molécules d'adhésion à l'intérieur de la cellule.

C’est cette mécanique encore imparfaitement comprise qui se trouve au cœur du projet de Louise.

Pourquoi c'est vraiment important ? Parce que dans certains cancers, des cellules tumorales peuvent perdre en adhésion, acquérir une plus grande capacité de migration et envahir les tissus voisins. Ce processus participe aux différentes étapes pouvant conduire à la formation de métastases. Comprendre comment les CAMs sont retirées ou maintenues à la surface des cellules permet donc aussi de mieux comprendre certains mécanismes associés à la progression tumorale. De plus, certains virus peuvent utiliser les velcros CAMs en s'y collant pour pouvoir rentrer dans nos cellules. Pouvoir cibler la porte d'entrée des CAMs pourrait donc être une stratégie intéressante pour contrer certaines maladies virales.

Louise cherche à déterminer comment cette voie d’endocytose fonctionne au niveau moléculaire. Quels acteurs interviennent ? Comment coopèrent-ils ? Qu’est-ce qui déclenche l’internalisation d’une molécule d’adhésion au sein de la cellule ? Que se passe-t-il lorsque l’on perturbe l’un des éléments qui interviennent dans ce mécanisme ?

Louise étudie notamment la protéine "velcro" CD166, une molécule d’adhésion (CAM) présente à la surface de différentes cellules.

Pour comprendre ce qui se passe, Louise travaille sur des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire.

Elle peut modifier l’activité ou l’abondance de protéines soupçonnées de participer au mécanisme, à l’aide d’outils génétiques ou de composés chimiques. Elle observe ensuite les conséquences de ces perturbations.

La microscopie occupe ici une place centrale. Grâce à des marqueurs fluorescents, il devient possible de visualiser différentes protéines dans les cellules et de suivre leur localisation. Louise peut ainsi observer simultanément l’endophiline-A3 et les molécules d’adhésion qui ont été internalisées dans le cytoplasme de la cellule.

Les images ne servent pas uniquement à illustrer l’expérience. Elles deviennent des données que la chercheuse peut quantifier et comparer afin de déterminer si une modification expérimentale accélère, ralentit ou perturbe l’endocytose.

Pour mieux comprendre les mécanismes de cette voie d'endocytose, Louise cherche également à identifier d’autres protéines susceptibles d’intervenir dans son fonctionnement.

En collaboration avec l’Université de Genève, elle teste pour cela des centaines de composés chimiques capables d’agir sur différentes protéines de la cellule. Après chaque traitement, des images sont acquises automatiquement au microscope afin d’observer si le processus d'endocytose est modifié. La plupart des composés testés n’auront probablement aucun effet particulier. Mais si l’un d’eux ralentit ou perturbe nettement le mécanisme, c’est surtout la protéine qu’il cible qui devient intéressante : elle pourrait participer, directement ou indirectement, à cette voie d’endocytose. Des analyses complémentaires sont alors nécessaires pour vérifier son rôle. Ces composés constituent ainsi de précieux outils pour la recherche. En bloquant une protéine et en observant les conséquences sur la cellule, les chercheurs peuvent progressivement comprendre sa fonction.

Certaines molécules capables de moduler cette voie pourraient aussi, à plus long terme, ouvrir des pistes vers de nouvelles stratégies thérapeutiques. À ce stade, il ne s’agit toutefois pas encore de médicaments : entre l’identification d’un composé actif sur des cellules en culture et le développement d’un traitement, de nombreuses étapes de recherche restent nécessaires.

Au-delà de ses applications possibles, le projet de Louise Thines touche à une question fondamentale de biologie cellulaire.

Les modèles classiques ont longtemps permis de décrire quelques grandes voies utilisées par les cellules pour internaliser les éléments se trouvant à leur surface. La découverte et l’étude de mécanismes indépendants de la clathrine montrent aujourd’hui un paysage plus diversifié. Comprendre cette diversité permet de mieux saisir comment une cellule contrôle en permanence son interface avec son environnement et adapte son comportement.

Le financement MSCA permet à Louise de poursuivre cette exploration, de développer de nouvelles approches expérimentales et de renforcer des collaborations internationales. Les résultats devraient notamment contribuer à préciser le fonctionnement de cette voie d’endocytose et à identifier de nouvelles molécules capables de la moduler.

En effet, j'ai commencé mes recherches en biologie par une thèse de doctorat sur l'hyperoxie, c'est-à-dire l'impact d'un surplus d'oxygène sur les cellules. Je travaillais à l'époque dans le laboratoire du professeur José Remacle, qui s'intéressait au vieillissement. Ce dernier est caractérisé par des stress oxydatifs et la formation de radicaux libres, auquel la cellule peut s’adapter grâce à des enzymes antioxydantes. Pour les étudier, nous avons donc décidé d'exacerber quelque peu la situation, et de créer des conditions dans lesquelles l'oxygène était trop présent. Nous avons obtenu de bons résultats, mais il ne s'agissait pas d'une situation physiologique. Nous nous sommes alors penchés sur le phénomène d'hypoxie-réoxygénation, comme lors d'un infarctus, qui provoque une augmentation de la production de radicaux libres lors de la réoxygénation.

Nous nous attendions à observer des changements dans les cellules lors de la phase de réoxygénation. Or, il s'est produit exactement l'inverse ! Les réponses ont majoritairement eu lieu durant la phase d'hypoxie, c'est-à-dire la privation d'oxygène. À ce moment, il s'agissait d'un phénomène très peu étudié. Nous nous sommes rendu compte qu'il engendrait quantité d'effets, notamment au niveau des cancers. Ce sujet a abouti à un prix Nobel, en 2019.

Mes recherches m'ont ainsi amenée à devenir spécialiste de la réponse des cellules à différents stress. Cette voie de recherche s'est également avérée extrêmement fructueuse, car nous avons découvert que l'hypoxie était un facteur majeur de résistance des cellules cancéreuses à différentes thérapies, dont la chimiothérapie. Un jour, mon collègue physicien Stéphane Vincent m’a demandé s'il était possible d'étudier la réponse des cellules à l'irradiation, en particulier par protons. Plus précise que celle réalisée aux rayons X, on l’obtient grâce à un accélérateur de particules, dont dispose l'UNamur. Si cette technique commençait à être utilisée en radiothérapie, la réponse des cellules n'avait, quant à elle, que peu été étudiée.

La radiothérapie dite classique, à rayons X, manque de précision, ce qui signifie que les tissus sains autour de la tumeur sont également affectés par les radiations. Pour limiter cela, nous cherchons un moyen d'augmenter les effets des rayons au sein de la tumeur. De cette manière, il est possible de délivrer une dose plus faible de rayons, avec moins d'effets secondaires sur les tissus sains, tout en gardant le même effet thérapeutique sur les cellules cancéreuses. Et pour cela, nous utilisons des nanoparticules d'or qui, en raison de leurs propriétés particulières, sensibilisent les cellules tumorales aux radiations. Pour autant, même si l'engouement autour de ces particules est toujours très important en raison des bons résultats obtenus, aucun traitement n'a encore été approuvé par les autorités de régulation, ce qui démontre l'importance de poursuivre les recherches.

Il s'agit d'abord d'un prix récompensant l'ensemble de mes recherches, qui constitue une belle reconnaissance scientifique de mes travaux. Mais je veux ici souligner toute l'importance de la collaboration scientifique, en particulier celle des physiciens Stéphane Lucas et Anne-Catherine Heuskin. Sans leur contribution, aucun de ces travaux sur la radiothérapie n'aurait existé. Il faut également saluer l'importance du Télévie, qui a permis de financer de nombreuses thèses sur le sujet.

Cette chaire est également assortie d'un cycle de cinq conférences que je donnerai à Mol (province d’Anvers). En plus de la conférence inaugurale, qui a eu lieu en juin, ces conférences portent sur l'hypoxie et son effet sur la résistance aux chimio et radiothérapies, l'utilisation des nanoparticules comme radiosensibilisateurs, et la létalité synthétique, un domaine que nous avons également beaucoup étudié, qui consiste à créer une synergie entre chimiothérapie et radiothérapie. Enfin, la dernière conférence portera sur un de mes futurs domaines de recherche, qui concerne la mort cellulaire immunogénique. L'idée consiste à irradier des cellules cancéreuses de telle manière à ce que leur mort active le système immunitaire envers les cellules cancéreuses.

Cette fonction consiste notamment à gérer les financements et l'organisation de la recherche, des instituts et des plateformes technologiques, via un organe dénommé le Conseil de la Recherche. Ce dernier répartit les différents financements avec le plus de transparence possible. Durant mes deux mandats, j'ai été très attachée à soutenir la diversité des thématiques de recherche, afin de donner à chacune d’entre elles les outils qui leur conviennent.

J'ai également été en contact étroit avec les vice-recteurs et vice-rectrices à la recherche des autres universités francophones de Belgique. Notre but était d'avoir une voix commune vis-à-vis des différentes parties prenantes, depuis la Région wallonne jusqu'à l'Union européenne, afin d'exprimer des revendications uniques. C’était très important pour moi et cela nous a permis d'obtenir de grandes avancées, comme l'obtention de financements particuliers pour les plateformes technologiques, qui ont permis l’acquisition d’instruments de mesure remarquables, ou encore la formation d'une plateforme interuniversitaire d'alternatives aux expériences animales.

Pourquoi certaines maladies infectieuses représentent-elles un risque plus important dans certaines régions que dans d’autres ? Quel rôle jouent l’urbanisation, les changements climatiques ou encore les déplacements de population dans leur propagation ? C’est à ce type de questions que s’intéresse Catherine Linard, chercheuse au Département de géographie de l’UNamur. 

Géographe de formation, elle travaille dans le domaine de la géographie de la santé, qui étudie la relation entre santé et lieu “J’étudie la santé, mais avec les yeux d’une géographe. Je m’intéresse surtout au territoire et j’essaie de comprendre les processus naturels et sociaux qui expliquent la santé en un lieu.”

Ses recherches portent plus particulièrement sur les maladies vectorielles, c’est-à-dire transmises par des organismes comme les moustiques. Parmi elles figurent notamment la malaria et la dengue. Pour mieux comprendre leur répartition géographique, la chercheuse croise différents facteurs susceptibles d’influencer leur transmission. L’environnement joue évidemment un rôle, puisqu’il détermine notamment les endroits où les moustiques peuvent se développer, mais il ne suffit pas à expliquer la propagation d’une maladie. 

 “J’adopte une vision assez systémique. Nous allons nous intéresser à l’environnement, mais également aux comportements humains, à la mobilité, etc.” Une partie de ses recherches porte ainsi sur l’impact des transformations rapides de nos environnements, comme l’urbanisation rapide du continent africain, sur les maladies transmises par les moustiques. 

 Des travaux qui viennent aujourd’hui de bénéficier d’une importante reconnaissance. Catherine Linard profitera pendant trois ans d’un mandat de la Fondation Francqui. Son dossier a d’abord été sélectionné par le Conseil de recherche de l’UNamur avant d’être retenu par la Fondation. 

Ce mandat permettra à la chercheuse d’être déchargée de la majeure partie de ses enseignements afin de consacrer davantage de temps à ses recherches. Une opportunité particulièrement précieuse dans un quotidien académique partagé entre l’enseignement, la supervision des chercheurs et doctorants, les recherches et les tâches administratives. 

Pas question pour autant d’établir dès aujourd’hui un programme précis pour les trois prochaines années. Catherine Linard souhaite d’abord profiter de cette nouvelle disponibilité pour s’investir davantage dans ses projets en cours et accompagner plusieurs doctorants qui arrivent au terme de leur thèse.

Le mandat devrait également lui permettre de consolider ses collaborations internationales. La chercheuse travaille notamment avec l’Université Cheick Anta Diop de Dakar, au Sénégal, et envisage de profiter de ces trois années pour renforcer ces échanges et organiser de nouveaux séjours sur le terrain. À plus long terme, elle souhaite surtout retrouver du temps pour explorer de nouvelles pistes et déterminer les prochaines orientations de ses recherches. “La recherche avance à une vitesse folle. Pour rester au courant de tout ce qui se fait dans notre domaine, il faut pouvoir continuer à lire et à suivre les travaux des autres équipes.” 

Catherine Linard voit également dans ce Prix Francqui une reconnaissance du travail mené avec son équipe et ses nombreux collaborateurs. Elle y voit également une reconnaissance pour la géographie de la santé, une discipline longtemps méconnue du grand public, mais dont l’importance a notamment été mise en lumière pendant la pandémie de Covid-19, lorsque la compréhension de la propagation géographique d’une épidémie est devenue un enjeu particulièrement important. “C’est aussi, je pense, une reconnaissance de la pertinence de ces recherches pour la société, de sa capacité à éclairer des enjeux sociétaux majeurs et très actuels, ainsi que de l’intérêt d’un projet résolument interdisciplinaire.” 

Les radiotraceurs sont de petites molécules radioactives utilisées en imagerie médicale. Une fois injectées dans le corps, elles peuvent se fixer sur certaines cibles caractéristiques d’une maladie et émettre un rayonnement détectable par les appareils d’imagerie. C’est sur ces molécules que travaille Juliette Liégeois, doctorante au laboratoire de Chimie Bioorganique (CBO) de l’UNamur, dans le cadre d’une thèse menée en collaboration avec l’entreprise Synlock. “On peut les comparer à des traceurs GPS. Ils permettent par exemple de localiser précisément une tumeur dans le corps humain et d’aider ensuite l’oncologue à définir une stratégie thérapeutique”, explique-t-elle. 

Mais produire ces molécules représente un véritable défi. Radioactives et instables, elles doivent être fabriquées rapidement et dans des conditions permettant de garantir la sécurité des scientifiques. Leur synthèse est donc réalisée à l’aide de machines automatisées capables d’enchaîner les différentes étapes sans intervention humaine directe. Or, une grande partie des automates utilisés actuellement repose encore sur des technologies qui ne permettent pas d’intégrer facilement certaines méthodes de synthèse plus récentes développées dans les laboratoires de recherche. 

L’objectif du projet SMART est précisément de combler ce retard, en adaptant des méthodes existantes afin de pouvoir les intégrer dans des systèmes automatisés et de vérifier leur efficacité dans des conditions proches de la production réelle. 

Pour y parvenir, Juliette Liégeois travaille sur deux techniques. La biocatalyse utilise des enzymes pour réaliser certaines réactions chimiques dans des conditions plus douces, tandis que la photocatalyse utilise la lumière pour déclencher ces réactions. Deux méthodes souvent utilisées en recherche, mais qui doivent encore être adaptées aux contraintes des machines automatisées. 

Le projet teste également le Cheminizer, une technologie développée par Synlock. Ce réacteur tourne pendant la fabrication afin de mieux mélanger les différents éléments et de mieux contrôler les réactions. Son fonctionnement pourrait notamment faciliter l’utilisation de la lumière et des enzymes.

Le projet SMART repose sur la complémentarité entre l’UNamur et Synlock. L’entreprise apporte son expertise dans la conception des machines et des réacteurs, tandis que le laboratoire de Chimie Bioorganique (CBO) de l’UNamur apporte ses connaissances sur les réactions chimiques.